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2017.09.27 PD-1/PD-L1扎堆,如何差异化竞争?
2017-09-27

PD-1/PD-L1扎堆,如何差异化竞争?

作者:医药魔方数据

编辑:大有华夏集团

时间:2017-09-27

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s/0nGl5KTRq6GAaBzewFtJvQ

肿瘤治疗虽然任重道远,但由于其巨大市场潜力,这类项目依然扎堆爆发,前阵子是XX替尼,现在马上就要轮到了各类PD-1/PD-L1了(后面还有CAR-T等着?)。即使仅凭直觉,也能感觉出:如果找不到差异化,只是简单跟随井喷似的研发,药厂最终只能是赔本赚吆喝。

这里咱们一起以PD-1/PD-L1药物为例,琢磨琢磨怎么做到不一样的\\\\\\\"随波逐流

 

1.基本原理

    人体免疫系统绞杀异己(感染物及肿瘤等)的同时,准备了一套以PD-1靶点为核心的刹车系统,以免误伤太多无辜细胞,但是这一机制被某些肿瘤细胞利用, PD-(L)1药物的应用又阻断了这种利用,过程大概是这样子的:

(1) 人体侦测到异己入侵,T细胞被唤醒充当杀手,同时表达PD-1;

(2) 异己逐步被杀伤,战斗中肌体产生炎症反应;

(3) INF-r(攻击性炎症因子)刺激正常细胞表达受体PD-L1L2;

(4) 带有PD-1T细胞遇到无PD-L1L2受体的细胞继续对其攻击;

(5) 带有PD-1T细胞遇到表达PD-L1L2的细胞就中止对其攻击;

(6) 部分狡猾肿瘤细胞,变异表达大量PD-L1,挂上(人畜无害)的牌子;

(7) PD-1/PD-L1药物阻断肿瘤细胞上PD-1与其受体结合的过程,摘牌子!

2. 治疗进展

    美国FDA已经批准了2PD-1抗体(OpdivoKeytruda)以及3PD-L1抗体(TecentriqBavencioImfinzi)上市,治疗近十种癌症。随着这些药物的使用,PD-(L)1药物在肿瘤治疗中开始呈现常态化、长期化(免疫治疗抗生素化?)的趋势。

这主要基于以下几点:

(1) 随着PD-1/PD-L1药物等的使用,肿瘤患者5年生存率提升,甚至大大延长[1-2]

(2) 大范围来看,PD-1/PD-L1药物发生严重副作用患者并不是很多;

(3) 随着支付能力提升,患者和家属长期用药意愿很强;

3. 耐药与低应答,联合免疫治疗之路

    放化疗乃至靶向药,直接绞杀癌细胞,长期选择压力之下肿瘤容易产生耐药性。PD-1/PD-L1药物不直接杀癌细胞,而是从激活自体免疫入手,耐药问题变得次要,但是肿瘤微环境容易造成其应答率偏低。

    上述两者结合在一起,局面就有意思了:靶向药作为开路先锋,杀伤部分癌细胞改善微环境, PD-1/PD-L1药物跟进激活自体免疫,互相促进。黑色素瘤和肺癌的临床试验也证明了这种联合是明显有益的[3-5]。这种提升的局面,又反过来促成了前面说的癌症慢性病化和用药长期化的趋势。

4.  用药长期化带来的药物差异化可能性

    目前国内肿瘤靶向药和PD-1/PD-L1药物研发,还在延续以前的惯性——聚焦化学结构创新以及用药组合,而轻视其他方面的改进,比如最简单的依从性。当然,这可以理解:

(1) 以前肿瘤并不是慢性病(3个月就挂了,还依从个啥啊);

(2) 以前还没有像广谱抗生素一样用的 PD-1/PD-L1 药物(传统放化疗各种恐怖的副作用)。

    所以,我们看到了整齐划一的XX大爆发,制药公司苦于高水平重复,找不到差异化突破口,又不敢不随波逐流。

    癌症慢性病化和用药长期化,至少为从依从性上找差异制造了可能:慢病患者在病情平稳阶段一般可不住院,利于修养、提高生活质量且期间费用更低(欧美国家更明显),但家中很难实施静脉给药(且静脉给药栓塞和感染风险相对高)。

    纵观历史,慢病用药也确实几乎没有长期静脉注射的。口服当然依从最佳,但PD-1/PD-L1药物属生物大分子,短期内口服化不现实。所以,折衷下来,皮下注射似乎是一个合理的选项,于是我们就看到了:1)生物技术公司Halozyme正在用其核心技术与BMS共同打造可以皮下注射的Opdivo[6]2)国内思路迪和康宁杰瑞公司合作开发的“KN035”,除了可室温保存的差异点,也引入了皮下注射给药的优势[7-8]。这都是非常具有市场思维的尝试......

5. 结语

如何在后浪推前浪的“XX大爆发中找到一丝差异化?除了这里提到的依从性改善,肯定还有其他的路,要找到这些路,除了科学家的钻研精神,我们更需要marketing的思维方式和对临床需求的深刻理解。 

 

参考文献

[1] N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-32);2016 AACR Annual Meeting Abstract CT001

[2] N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35N Engl J Med. 2015 Oct 22; 373(17):1627-3Lancet.2016 Apr 9;387(10027):1540-50);2017 AACR Annual Meeting Abstract CT077

[3] N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):23-34

[4] N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1823-1833

[5] Lancet Oncol 2017 May 24. pii: S1470-2045(17)30380-74

[6] http://www.phirda.com/newsinfo.aspx?id=17899

[7] http://www.sohu.com/a/131524875_468715

[8] 精准医疗傻傻分不清楚?“思路迪模式”深入剖析



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