Language·Chinese
2017.06.10 PD-1抗体成“广谱抗癌药”Science论文出炉
2017-06-10

创下里程碑!PD-1抗体成广谱抗癌药”Science论文出炉

作者:生物探索

编辑:大有华夏集团

时间:2017-06-10

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s/tbWV3G-IUUUSD-d3SO7cjw

    上个月,FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款不依据肿瘤来源,而依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。本周,《科学》杂志发表了一篇重要论文,进一步证实了Keytruda作为广谱抗癌药的实力。

    作为革命性癌症免疫疗法的关键组成部分,PD-1/PD-L1抗体因其惊人的抗癌业绩受到了极大的关注。

    自2014年以来,FDA已经批准PD-1/PD-L1抗体用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、默克尔细胞癌以及携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤。

1. 里程碑!PD-1抗体成首个不区分肿瘤来源的抗癌疗法

    在这些适应症获批时,有“两件事”引起了不小的轰动。一件事是,PD-1抗体Keytruda在去年10月被批准用于非小细胞肺癌一线治疗;另一件事是,上个月,FDA批准Keytruda成为首款广谱抗癌药,用于治疗“MSI-H/dMMR亚型的实体瘤。这是美国FDA首次基于肿瘤生物标志物而不是肿瘤原始位置批准了一个新药。

    为了验证Keytruda治疗携带MSI-H或者dMMR实体瘤患者的有效性和安全性,研究团队开展了5项临床试验,共招募了149名癌症患者,涉及15种肿瘤类型。其中,最常见的癌症是结直肠癌、子宫内膜癌和其它消化道癌症。结果显示,39.6%的患者达到了完全或部分缓解。78%的患者药物响应持续了6个月以上。

    更让人振奋的消息是,出现响应的肿瘤类型非常广,包括了10种癌症。有分析称,从这个结果看起来,如果确定是MSI-H/dMMR亚型,各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

2. 最新论文登上”Science

    68日,证实PD-1抗体作为广谱抗癌药实力的一篇论文最新发表在Science杂志上(论文题目:Mismatch-repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade)。

    此前,在一项概念验证研究中,科学家们前期的工作曾证实,携带MMR缺陷(MMR-deficient)的结直肠癌对PD-1抗体Keytruda更加敏感。在这项新研究中,研究人员扩大了研究范围,评估了PD-1抗体对12种携带MMR缺陷的不同晚期肿瘤(图1、图2)的治疗效果。

 

186名患者涉及的12种肿瘤类型

来源:Science

 

2Mismatch repair deficiency across 12,019 tumors.Mismatch repair deficient tumors were identified in 24 out of 32 tumor subtypes tested, more often in early stage(defined as stage < IV) disease.

来源:Science

 

    该研究相关的临床试验(NCT01876511)在20139月到20169月之间共招募了86名患者。所有患者至少接受过一次先前治疗(prior therapy),且招募前出现病情进展。

    结果显示,53%的患者(46人)实现了客观radiographic缓解,21%的患者(18人)达到了完全缓解。77%的患者(66人)疾病得到控制,包括部分缓解、完全缓解以及病情稳定(stable disease)(表1)。

    安全性方面,Keytruda治疗这些患者的不良反应是可控的,与其它临床研究中观察到不良反应的类似。

 

来源:Science

    此外,对响应患者(responding patient )进行功能分析发现,这类患者中,neoantigen特异性(neoantigen-specificT细胞克隆在体内快速扩增。这类T细胞能够对在肿瘤上发现的突变neopeptides起作用。

    研究人员认为,这些数据支持了一个假说,即,无论癌症的组织起源是什么,对于MMR缺陷型癌症来说,大量的突变neoantigen会使得它们对免疫检查点阻断疗法更敏感。

3. 癌症免疫疗法的关键

    这项新研究关于neoantigen的结论让小编不禁想到了去年发表在Science杂志上的另一篇论文(题目:Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity toimmune checkpoint blockade)。

    这篇论文揭示了原发性肺腺癌中neoantigen的表达与总体存活率之间的关系。同时,研究发现,晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤患者对PD-1药物和CTLA-4药物的敏感性在neoantigens丰富的肿瘤中会增强。

    具体来说,研究人员发现,肺癌肿瘤响应PD-1抗体Keytruda13名患者中有12人具有超过70neoantigen,且其中大部分neoantigen在整个肿瘤中都会表达。然而,不响应Keytruda18名患者中的16人,要么拥有很少的neoantigen,要么拥有的neoantigen只在某些肿瘤细胞中表达。研究还发现,黑色素瘤患者中neoantigen的数量与患者对CTLA-

4. 抗体Yervoy的敏感性也有类似的关系。

    这些研究表明,neoantigens的表达和识别已成为决定癌症免疫疗法临床疗效的主要因素之一。

 



隐私保护 大有华夏生物医药集团有限公司 版权所有 京ICP备18005352号