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2017.11.14 《Cancer Cell》挑战重要癌症理论
2017-11-14

《Cancer Cell》挑战重要癌症理论

作者:生物通

编辑:大有华夏集团

时间:2017-11-14

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s/ivNcRAjqHxhUc9r35eb62Q

 

    之前的研究认为,免疫系统的癌症杀伤性T细胞在接近生长因子VEGF-A的肿瘤缺氧环境中更有效。但是最新研究显示,在转录因子HIF-1a的帮助下,T细胞不仅能够在这种缺氧的微环境中生存下来,而且还能更有效地杀死癌细胞。

    内皮细胞增殖和迁移主要是由血管内皮生长因子(VEGF)家族成员调控,而且VEGF信号通路在肿瘤血管的生成中起重要作用,因此这一研究领域已成热点,阻断VEGF信号通路也成为治疗癌症的一种有吸引力的策略。 

    之前的研究认为,免疫系统的癌症杀伤性T细胞在接近生长因子VEGF-A的肿瘤缺氧环境中更有效。但是最新研究显示,在转录因子HIF-1a的帮助下,T细胞不仅能够在这种缺氧的微环境中生存下来,而且还能更有效地杀死癌细胞。

    这一研究成果公布在11月的Cancer Cell杂志上。

    VEGF,即vascular endothelial growth factor,也称VEGFA或VEGF-A,是一种可以强烈诱导血管生长的因子,在血管生成过程中起重要作用。肿瘤细胞在低氧(hypoxia)情况下可以分泌VEGF,之前的研究表明,在低氧条件下,细胞需要通过转录因子HIF-1α(低氧诱导因子1α)做出适应性改变。低氧条件会促进HIF-1alpha的生产和活化,并从两方面为细胞提供保护。

    细胞毒性T细胞对于免疫系统杀死肿瘤细胞来说至关重要,当T细胞进入肿瘤时,科学家们认为它们能利用转录因子HIF,调控基因的表达,从而调控细胞的功能,其中HIF也能帮助T细胞适应肿瘤的有害缺氧微环境。在最新这项研究中,研究人员认为HIF-1a突变体能帮助T细胞适应缺氧的环境,从而成功杀死肿瘤。同时他们也分析了HIF-2a突变体,发现这个因子对于T细胞适应缺氧和抗肿瘤能力的帮助不如HIF-1a。

    文章的通讯作者,瑞典卡罗林斯卡学院(Karolinska Institute)细胞与分子生物学系的Randall Johnson教授说:“我们发现T细胞能够检测氧气,并且通过适应有限的氧气量,在这种环境下存活,然后有效的杀死肿瘤。”

    之后,研究人员还采用了小鼠模型尝试从小鼠体内的T细胞中敲除VEGF-A。

    Johnson教授解释说,“通过这样做,我们发现肿瘤增长,新血管的形成发生了变化。这十分有趣,因为以前的研究认为当你降低VEGF-A时,肿瘤会饿死,而我们的研究表明事实比这更复杂,我希望我们的发现能够帮助研发出更好的肿瘤治疗,最大限度地发挥T细胞的作用。”

    除此之外,此前还有研究发现一些细胞(包括癌细胞)可以绕过氧含量的限制持续增殖,研究人员发现HIF-1a能与Cdk1和Cdk2进行互作。这两种蛋白属于细胞周期素依赖性蛋白激酶,参与了对细胞周期和细胞分裂的调控。Cdk1会抑制HIF-1α的溶酶体降解,增强HIF-1α的蛋白稳定性和转录活性。相反,Cdk2能在G1/S的过渡期促进HIF-1α的溶酶体降解。研究还表明,阻断溶酶体的降解功能,会使细胞出现HIF-1α依赖性的细胞周期阻滞。



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